Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD
E M Drost, K M Skwarski, J Sauleda, N Soler, J Roca, A Agusti and W MacNee.
Thorax 2005;60;293-300.
Background: A study was undertaken to assess both oxidative stress and inflammation in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) during severe and very severe exacerbations compared with those with stable COPD, healthy smokers, and non-smokers. Two sites within the lungs were compared: the large airways (in sputum) and the peripheral airways (by bronchoalveolar lavage (BAL)).
Methods: BAL fluid cell numbers and levels of tumour necrosis factor (TNF ) and interleukin (IL)-8 were measured as markers of airway inflammation and glutathione (GSH) levels as a marker of antioxidant status. Nuclear translocation of the pro-inflammatory transcription factors nuclear factor- B (NF- B) and activator protein 1 (AP-1) were also measured by electromobility shift assay in BAL fluid leucocytes and lung biopsy samples.
Results: Influx of inflammatory cells into the peripheral airways during exacerbations of COPD was confirmed. Increased IL-8 levels were detected in BAL fluid from patients with stable COPD compared with non-smokers and healthy smokers, with no further increase during exacerbations. In contrast, IL-8 levels in the large airways increased during exacerbations. GSH levels were increased in the BAL fluid of smokers (444%) and patients with stable COPD (235%) compared with non-smokers and were reduced during exacerbations (severe 89.2%; very severe 52.3% compared with stable COPD). NF- B DNA binding in BAL leucocytes was decreased in healthy smokers compared with non-smokers (41.3%, n = 9, p<0.001) but did not differ in COPD patients, whereas AP-1 DNA binding was significantly decreased during exacerbations of COPD.
Conclusions: There is evidence of increased oxidative stress in the airways of patients with COPD that is increased further in severe and very severe exacerbations of the disease. This is associated with increased neutrophil influx and IL-8 levels during exacerbations.
COMENTARIO:
La EPOC sigue estando de moda, sobre todo lo que concierne a su patogenia. Cada vez surgen más trabajos apoyando el papel de los neutrófilos y del estrés oxidativo. No hay dudas de que la inflamación subyacente y lo que sucede durante las exacerbaciones son fenómenos diferentes, y que éstas últimas tienen un impacto notable en el empeoramiento de la historia natural de la enfermedad. Desde hace algún tiempo sabemos que los neutrófilos son uno de los grandes protagonistas durante las exacerbaciones. Estas células son atraídas a las vías aéreas por IL-8 y TNF-a, ambos también aumentados en los pacientes con EPOC, incluso en el caso de IL-8, con cierta relación con la gravedad de la obstrucción al flujo aéreo (Thorax 2000; 55:114-20). La respuesta inflamatoria no es exactamente igual en todas las áreas bronquiales, por lo que si se pretende conocer que sucede será necesario tomar muestras en diferentes niveles (central, periférico, superficie, submucosa).
Los autores de este estudio se propusieron conocer tanto marcadores inflamatorios como estudiar el desequilibrio oxidante/antioxidante en zonas proximales y distales de las vías aéreas en agudizaciones de EPOC de carácter grave o muy grave. Las primeras fueron aquéllas que requirieron ingreso hospitalario y las segundas ventilación mecánica por fracaso respiratorio. Las muestras proximales se obtuvieron por aspirado directo de vías grandes vías aéreas y las periféricas mediante lavado broncoalveolar (LBA). Se midió la concentración de IL-8, TNF-a, glutatión reducido y dos factores nucleares con papel destacado en la EPOC: NFkB y AP-1. Estos dos factores tienen una gran sensibilidad al estado de oxidación. El glutatión, uno de los principales antoxidantes, se sintetiza gracias a la acción de una enzima, la gamma-glutamilcisteín sintetasa, la regulación de cuyo gen está ligada a la actividad de AP-1.
Se estudiaron tres grupos de pacientes: 7 con EPOC estable de grado moderado, 7 con exacerbación grave y 7 con exacerbación muy grave. Se excluyeron neumonías u otras causas de agudización que pudieran interferir con los resultados. Como controles, 10 no fumadores y 12 fumadores sanos. Hubo un notable incremento de la concentración de neutrófilos en el LBA en EPOC respecto a sanos y a su vez en exacerbaciones, siendo mayor cuanto más graves. Dato llamativo, existió relación muy significativa con el grado de obstrucción bronquial (r = -0,751). También como era de esperar, la concentración de glutatión fue significativamente más elevada en fumadores sanos que en los tres grupos de EPOC. En los no fumadores esta concentración fue pequeña (no hay radicales oxidativos para neutralizar), inferior a fumadores e incluso a EPOC estables. IL-8 presentó la misma relación que los neutrófilos con la el cociente FEV1/FVC, tanto en el LBA como en vías centrales. De los datos obtenidos con los dos factores de trancripción realmente sólo son valorables correctamente los referidos a AP-1, que mostraron cifras más elevadas en no fumadores que en fumadores y a su vez éstos mayores que en EPOC.
En resumen, este trabajo aporta como novedad la medición del glutatión , que está muy disminuído en las agudizaciones graves de EPOC, lo que implica qu hay un importante estrés oxidativo. El resto de resultados ya se habían publicado previamente en estudios de características parecidas. Una limitación importante a mi modo de ver es el diferente grado de obstrucción bronquial que presentaban los EPOC estables (FEV1 63%) respeco a los que tenían agudización (28,6% grave, 31,4% muy grave). No es posible asegurar que las diferencias sean por la agudización en sí o por el grado de afectación basal de las vías aéreas. No entiendo muy bien por qué los autores no escogieron grupos similares. En el trabajo intentan justificar que las exacerbaciones son más frecuentes en los más graves. Creo que este dato es sería suficiente para obligar a un replanteamiento completo de las conclusiones del estudio.