PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
A. Baloira Villar, Complexo Hospitalario de Pontevedra
La HTAP es una enfermedad en la que se produce una disminución de la luz de las arterias pulmonares de pequeño calibre con incremento progresivo de las resistencias vasculares y al final fracaso del ventrículo derecho. Aunque todavía no se han desentrañado en profundidad todos los mecanismos implicados, si se ha producido un importante avance en los últimos años en el conocimiento de la patogenia y mediadores implicados.
En el desarrollo de la HTAP existen tres mecanismos implicados: vasoconstricción – trombosis, inflamación – proliferación, remodelado – fibrosis. Aunque la vasoconstricción tiene un cierto papel, cada vez es más evidente que esta enfermedad es fundamentalmente proliferativa.
VASOCONSTRICCIÓN
Es un fenómeno precoz debido tanto a alteración de los canales de K+ como fundamentalmente a disfunción endotelial. Esta última da lugar a disminución de sustancias vasodilatadoras (prostaciclina, óxido nítrico) e incremento de otras vasoconstrictoras (endotelina). De todos modos, probablemente no se puede separar vaso-constricción de proliferación, dado que la mayor parte de las sustancias vasoconstrictoras son también inductoras de proliferación.
No cabe duda hoy en día que la vasoconstricción pulmonar hipóxica es debida a la inhibición de algunos de los canales del K+. Existen tres tipos de canales (voltaje-dependientes, activados por calcio y sensibles al ATP), pero sólo los voltaje-dependientes (Kv) parecen tener importancia en la respuesta vasoconstrictora de las arterias pulmonares. Se ha comprobado que la síntesis de uno de ellos (Kv1.5) está disminuida en pacientes con HTAPI(1).
La hipoxia desencadena vasoconstricción pulmonar tras inhibición de alguno de estos canales. Cómo es esta inhibición no está todavía claro, pero podría producirse de varias maneras, posiblemente un cambio en la estructura tridimensional molecular, un incremento en las parejas redox del citoplasma (NADH-NAD, NADPH-NADP), aumento del calcio citoplasmático.
PROSTACICLINA
Es un potente vasodilatador producido en las células endoteliales que actúa a través de la activación de AMP-c. Disminuye la agregación plaquetaria y la proliferación de células musculares lisas vasculares.
Los pacientes con HTPAI tienen disminución de la síntesis de prostaciclina debido a una reducida expresión de la prostaciclín-sintasa(2).
ÓXIDO NÍTRICO
El óxido nítrico (NO) es producido en el pulmón por las células endoteliales y el epitelio. Su misión es regular una perfusión adecuada en función de la ventilación a nivel local. La síntesis es merced a una enzima, la NO-sintasa, que se expresa constitutivamente en el endotelio pulmonar.
Existe una forma inducible por estados inflamatorios. Como segundo mensajero, al igual que otros vasodilatadores endógenos, utiliza un nucleótido cíclico, en este caso el GMP-c. En los pacientes con HTPAI se ha demostrado una disminución de la actividad de la NO-sintasa(3).
ENDOTELINA-1
Las endotelinas son una familia de péptidos de 21 aminoácidos con un papel clave en el control del tono vascular. La endotelina-1 (ET-1) fue la primera identificada. Aunque se sintetizan en muchas células, el endotelio vascular es la principal fuente de ET-1, encontrándose el gen de esta sustancia en el cromosoma 6p. No se acumula en gránulos secretorios, por lo que las células endoteliales pueden rápidamente aumentar o inhibir la secreción de esta sustancia en función de las necesidades.
Existen dos tipos de receptores: A (ETA) y B (ETB). Se expresan en las células musculares lisas vasculares. Cuando se activa el ETA se produce vasoconstricción a través de la secreción de calcio desde los depósitos intracelulares. Esta vaso-constricción persiste incluso tras haber desaparecido la ET-1, probablemente por mantenerse concentraciones elevadas de calcio dentro del citoplasma. Además del efecto vasoconstrictor, ET-1 es un potente mitógeno, induciendo proliferación entre otras de células musculares lisas vasculares. Esta acción es mediada por los dos tipos de receptores(4).
El ETB se expresa sobre todo en el endotelio y da lugar respuestas vasodilatadoras a través de la producción de NO y prostaciclina. También tiene un cierto papel en el aclaramiento de ET-1 circulante. Es posible que en algunas circunstancias este receptor tenga además un papel vasoconstrictor, que muy probablemente es más notable en el caso de HTP que en individuos normales.
Los pacientes con HTPAI tienen concentraciones séricas elevadas de ET-1 así como aumento de la expresión de sus receptores(5). Existe una correlación entre el grado de PAP y la intensidad de la tinción para ET-1 de las arterias musculares pulmonares en pacientes con HTPAI. En otros tipos de HP, como la tromboembólica crónica, asociada a hipoxia o en cardiopatías congénitas también se ha observado aumento de la actividad de ET-1(6).
SUPERFAMILIA DEL TGF-β
Esta superfamilia está compuesta por diversos mediadores, incluyendo las isoformas del TGF-β, activinas como ALK-1, las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) y factores de crecimiento y diferenciación. Participan en múltiples procesos biológicos. Existen muchos niveles de regulación de su señal, lo que permite acciones muy diferentes en función de la diana.
Las células musculares arteriales y endoteliales pulmonares expre-san una amplia variedad de receptores para esta superfamilia.
Existen datos claros del papel fundamental que desempeñan las BMPs en el desarrollo vascular, aunque es difícil discernir si se trata de una señal que promueve o inhibe la proliferación celular, dado que depende intensamente del ambiente biológico. En células musculares de arterias pulmonares de individuos con HTPAI TGF-β1 da lugar a proliferación mientras que en el caso de individuos normales tiene un efecto inhibitorio. También estimula los fibroblastos para producir elastina, sustancia que está expresada en mayor medida en pacientes con HTP. Por último, induce la secreción de ET-1. Recientemente se ha postulado que la pérdida de señal de de TGF-β en la zona central de las lesiones plexiformes podría contribuir al crecimiento desordenado de las células endoteliales(7).
CÉLULAS INFLAMATORIAS
Aunque la HTPAI es una enfermedad fundamentalmente proliferativa, existen evidencias de algunos mecanismos inflamatorios en su patogenia.
Algunos pacientes tienen autoanticuerpos circulantes y en la HTP asociada a lupus se han observado mejorías tras tratamiento inmunosupresor. Se ha podido comprobar que en algunos casos existen concentraciones elevadas de citoquinas proinflamatorias como IL-1 e IL-6 así como cierto grado de infiltración de las lesiones plexiformes por macrófagos y linfocitos.
REMODELADO VASCULAR
Como resultado de todos los mediadores y mecanismos expuesto a previamente y por supuesto muchos más que no están bien definidos se produce el remodelado vascular. Se siguen tres pasos: hipertrofia de la capa muscular y “muscularización” de las arterias pulmonares distales, formación de una “neoíntima” y aparición de lesiones plexiformes.
Las células musculares lisas de las arterias pulmonares apenas tienen capacidad de división en el adulto sano. En el individuo con HTP se produce un notable incremento de los factores estimulantes de la proliferación muscular (factores de crecimiento similares a insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, ET-1, etc.). La muscularización de arterias distales se debe probablemente a diferenciación de pericitos y otras células intermedias presentes en esas arterias. Se ha observado en HTP inducida por hiperoxia el reclutamiento de fibroblastos del intersticio pulmonar que dan lugar a microvasos muscularizados.
El endotelio es la parte más expuesta a los cambios hemodinámicos. Tiene una gran capacidad de respuesta al daño ya sea físico por cambios de tensión, o inflamatorio o químico. Puede alterar el tono muscular y producir factores de crecimiento y continuamente previene la formación de trombos. Por tanto, su papel como parte inicial en al respuesta que da lugar a HP es muy importante. En los casos severos siempre se observa la presencia de una lámina de células entre el endotelio y la elástica interna, que es lo que se denomina neoíntima. El tipo de células que la forman son miofibroblastos, estando su origen aún por dilucidar (células endoteliales, células musculares lisas…). En las fases finales de la enfermedad aparece una proliferación desordenada de células endoteliales que da lugar a las lesiones plexiformes (hasta en el 80% de casos con HTPAI). Suelen verse en arterias menores de 100 μm de diámetro. Además de las células, en estas lesiones se observa un estroma de proteínas de la matriz extravascular y miofibroblastos. Recientemente se ha comprobado que las células presentes en estas lesiones expresan marcadores de angiogénesis y como el factor de crecimiento vascular derivado del endotelio (VEGF) y sus receptores(8).
BIBLIOGRAFÍA
- Yuan JX et al: Attenuated K+ channel gene transcription in primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 351: 726-7
- Tuder RM et al: Prostacyclin synthase expression is decreased in the lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1925-32
- Giaid A et al: Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: 214-21
- Davie N et al: ETA and ETB receptors modulate the proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 398-405
- Baner Met al: Selective upregulation of endothelin B receptor gene expresion in severe pulmonary hypertension. Circulation 2002; 105: 1034-6
- Kim H et al: Endothelin mediates pulmonary vascular remodelling in a canine model of chronic embolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2000; 15: 640-8
- Richter A et al: Impaired transforming growth factor-β signaling in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 1340-8
- Tuder RM et al: Expression of angiogenesis-related molecules in plexiform lesions in severe pulmonary hypertension: evidence for a process of disordered angiogenesis. J Pathol 2001; 195: 367-74