Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad tromboembólica *(Revisión 2007)

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Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad tromboembólica *(Revisión 2007)


6. TRATAMIENTO DEL ACCIDENTE TROMBOEMBÓLICO AGUDO.

El objetivo del tratamiento difiere si el paciente presenta o no inestabilidad hemodinámica. En el primer caso irá enfocado a revertir el incremento de la PAP y, en el segundo, el objetivo será evitar las recurrencias tromboembólicas minimizando las complicaciones hemorrágicas.

6.1. Tratamiento del TEP con repercusión hemodinámica.
Si la obstrucción de la circulación pulmonar es mayor o igual al 50%, el gasto cardíaco generalmente desciende. Con una obstrucción mayor o igual al 70% aparece un cuadro de shock que puede terminar en minutos con la vida del paciente. El tratamiento anticoagulante evita la extensión del trombo venoso y la del émbolo pulmonar, disminuyendo el porcentaje de recurrencias embólicas y permitiendo la actuación del sistema fibrinolítico natural, cuya acción se inicia hacia el día 2°-3° y alcanza hacia la semana su máxima actividad. La heparina no tiene una acción fibrinolítica probada en humanos; por ello, dada la situación crítica de estos pacientes, se hace necesario un tratamiento que permita la desobstrucción de la circulación pulmonar. La embolectomía es una intervención que conlleva una alta mortalidad en este tipo de enfermos y no está disponible en todos los centros. Además, no actúa sobre el foco embolígeno. Por lo tanto, el tratamiento de elección es la fibrinolisis que, desgraciadamente, no es eficaz en el 100% de los casos, y tiene sus contraindicaciones y efectos secundarios potencialmente muy graves.

La primera indicación de tratamiento trombolítico aprobada por la FDA fué, precisamente, el TEP (1977). Sin embargo, la experiencia clínica con la fibrinolisis es mucho mayor en el caso del IAM. En este caso, la trombolisis se debe iniciar en las horas inmediatamente posteriores al infarto, asociándose en ocasiones el tratamiento con heparina. En el caso del TP existe un «período ventana» de hasta 14 días, período durante el cual se puede administrar el tratamiento fibrinolítico con garantías de éxito (61). Además, contrariamente a lo que sucede en el IAM, se puede posponer el inicio de la anticoagulación hasta que la fibrinolisis haya concluído. Las pautas de trombolisis en el TP aprobadas por la FDA son:

  • Estreptoquinasa: 250.000 UI en 30 min, seguido de 100.000 UI/h en 24h.
  • Uroquinasa: 4.400 UI/Kg en 10 min, seguido de 4.400 UI/h durante 12h.
  • Alteplasa (rt-PA): 100 mg en 2h por perfusión continua.

Existen varios estudios que demuestran una mejoría más rápida del proceso embólico cuando se utiliza fibrinolisis que cuando se emplea anticoagulación (62). Esta mejoría se puede constatar por angiografía, hemodinámica, ecocardiograma, o GP de perfusión. Una vez finalizado el tratamiento trombolítico, si éste ha sido efectivo, se solicita un test de TTPA. Si el resultado es < 2.5 veces el valor normal, se comienza la administración de heparina. Si el resultado está por encima de ese valor, se pospone la anticoagulación y se repite la analítica al cabo de 4h.

Es evidente que la principal complicación de la fibrinolisis es la hemorragia intracraneal, que ocurre en el 1-9% de los casos. En el Registro Internacional (ICOPER) el porcentaje de sangrado intracraneal en pacientes tratados con fibrinolíticos se cifró en un 3%, y el de sangrado mayor en un 21.7% (49). Estos porcentajes implican un riesgo mayor que el objetivado en ensayos clínicos precedentes, y supera los porcentajes que se aprecian en la fibrinolisis en pacientes con IAM. El porqué de esta diferencia no se conoce, aunque se especula con dos factores posibles: los pacientes con TEP que reciben este tratamiento están clínicamente más graves y, dado que el tamaño de los trombos es mucho mayor que en patología coronaria, cabe pensar que la activación del sistema fibrinolítico endógeno sea también sea mayor.

También es complicado elegir qué enfermos deben ser subsidiarios de tratamiento fibrinolítico, ya que el término «repercusión hemodinámica» es ambiguo: puede incluir a pacientes hipotensos, a los que precisen inotrópicos para mantener la TA o aquellos con acidosis metabólica. Así, un estudio francés, retrospectivo, encontró una mayor mortalidad en pacientes que desarrollaban acidosis metabólica respecto de aquellos que, aún presentando hipotensión e incluso precisando medicación inotrópica, tenían un ph normal (63). En estos dos últimos grupos, aún sin tratamiento fibrinolítico, la mortalidad fue sólo del 3%. Por tanto, en ausencia de estudios definitivos que fijen unos criterios claros, el tratamiento trombolítico debe ser considerado individualmente, considerando el riesgo y el beneficio de su aplicación en cada caso particular.

Se aceptan como contraindicaciones absolutas para iniciar este tratamiento la existencia de hemorragia interna activa, antecedente de ACVA en los 2 meses previos y la presencia de cualquier otro proceso intracraneal activo. Son contraindicaciones mayores relativas: cirugía y parto en los 10 días previos, traumatismo reciente importante y HTA severa.

En casos de contraindicación absoluta, las posibilidades se reducen a la embolectomía quirúrgica y a la fibrinolisis local. La fibrinolisis local tiene ventajas potenciales sobre la sistémica: al liberar la dosis directamente en la arteria pulmonar, el tratamiento local podría conseguir más rápida y completamente la lisis del coágulo; además, podría utilizarse una dosis total menor que si la administración es sistémica y favorecer un menor riesgo de sangrado. El principal inconveniente es la necesidad de cateterizar la arteria pulmonar, lo que aumenta el riesgo de sangrado local, en el lugar de inserción del catéter. Sólo un estudio ha comparado la efectividad de la fibrinolisis sistémica y local, obteniendo unos resultados similares en cuanto a efectividad y seguridad (64). Se han publicado casos anecdóticos que notifican el éxito de la fibrinolisis local con bajas dosis de fármaco acompañadas de lisis mecánica del coágulo con catéteres especiales, pero es necesaria una mayor experiencia para sentar una indicación rigurosa.

6.2. Tratamiento del TP sin repercusión hemodinámica.
En este tipo de pacientes la base del tratamiento es la terapia anticoagulante. El tratamiento se debe iniciar con heparina, ya que los anticoagulantes orales tardan varios días en ejercer su acción (acenocumarol: 3 días y warfarina: 5-6 días). Sin embargo, existe cierta controversia en cuál es la mejor aproximación terapéutica en casos de hipertensión pulmonar sin fracaso hemodinámico (algunos autores apoyan el tratamiento fibrinolítico en este contexto). A continuación, revisaremos las diferentes opciones.

6.2.1. Alteplasa:
Un polémico estudio de Konstantinides et al (65) comparó el tratamiento fibrinolítico (alteplasa) con la heparina sódica endovenosa en pacientes con datos ECG o ecocardiográficos de HAP. Consideraron mejores los resultados en el primer grupo, utilizando como variable principal la necesidad de «escalada terapéutica». Menos pacientes en el grupo de tratamiento con alteplasa necesitaron esa escalada terapéutica, pero la definición de esta variable no fue (en muchos casos) clínicamente relevante, ya que implicó indicación de trombolisis de rescate en pacientes que, por ejemplo, presentaban «empeoramiento clínico» o «persistencia de la HAP», aspectos que habitualmente no se consideran urgencias que precisen una medida semejante. El índice de sangrado fue similar en ambos grupos, pero se debe considerar que los criterios de exclusión fueron excesivamente exigentes (edad >80 años, HTA no controlada, ACVA, TCE o cirugía general en los 6 meses previos, inestabilidad hemodinámica, etc). Además, no se encontraron diferencias en cuanto a la mortalidad. En resumen, considerando las objeciones a este estudio, no se puede concluir que el tratamiento con alteplasa sea de elección en pacientes con signos de HAP sin fracaso hemodinámico.

6.2.2. Heparina:
-Heparina sódica endovenosa:
Actúa estimulando la actividad de la antitrombina III (AT III) y, en menor medida, del cofactor II de la heparina. La AT III estimulada inhibe la acción de los factores IIa, IXa, Xa, XIa y XIIa, interrumpiendo así la cascada de la coagulación. No tiene acción fibrinolítica demostrada, pero aumenta la permeabilidad capilar y se une a numerosas proteínas plasmáticas y plaquetarias. Estas últimas propiedades pueden explicar algunos de los efectos hemorrágicos de la heparina y la variabilidad interindividual de su acción.

La vía de administración clásica es la endovenosa, de preferencia por perfusión contínua mediante bomba. La administración discontínua (cada 4h) da lugar a una mayor dosis / día y, en algunos estudios, a un mayor riesgo hemorrágico. Otro de los potenciales efectos adversos de la heparina es la trombocitopenia con trombosis. Los pacientes que la desarrollan se encuentran en grave riesgo de sufrir una embolia masiva y, de producirse esta complicación, la heparina debe ser inmediatamente retirada y se debe iniciar tratamiento con un inhibidor directo de la trombina, como la hirudina o el argatroban. Generalmente ocurre en las dos semanas que siguen a la administración de la heparina aunque, cada vez más, se describen trombocitopenias tardías, que pueden aparecer hasta 100 días después. La incidencia de trombocitopenia es menor con las HBPM. En la Tabla 7 se expone uno de los normogramas empleados para el ajuste de la dosis de heparina.

TABLA 7.– Normograma para la administración e.v. de heparina.

  • Iniciar anticoagulación con un bolo de 5.000 U seguido de una perfusión de 1.280 U/h (corresponde a 32 ml/h si se ponen 20.000 U de heparina en un suero salino de 500 cc).
  • Se repite el TTPA a las 4h de iniciado el tratamiento y la dosis se ajusta:
TTPA (seg)
Cambios en el ritmo de perfusión
Acción adicional
_45 + 6 ml/h Repetir TTPA en 4h
46-54 + 3 ml/h Repetir TTPA en 4h
55-85 0 Ninguna
86-110 – 3 ml/h Detener infusión 1h. Repetir TTPA en 4h
>110 + 6 ml/h Detener infusión 1h. Repetir TTPA en 4h
  • Una vez ajustada la dosis, el TTPA se realiza diariamente
  • Heparinas de bajo peso molecular:
    Ofrecen ventajas respecto a la HNF. Su vida media es más larga, se administran por vía subcutánea, la dosis-respuesta es más predecible (ello permite administrarla en dosis fijas sin monitorización analítica) y, en estudios experimentales, causan menor número de hemorragias manteniendo un efecto antitrombótico equivalente. Son fragmentos de la heparina no fraccionada producidos por procesos de depolimerización enzimática o química. Su indicación en el TEP quedó asentada a raíz de la publicación de dos estudios multicéntricos prospectivos (66,67) en los que se comparaban seguridad y eficacia de la HNF con dos HBPM diferentes (tinzaparina y reviparina). Ambos demostraron idénticos resultados con los diferentes tratamientos. Recientemente, un meta-análisis (68) ratificó los resultados preliminares y confirmó que las HBPM son seguras y eficaces en esta indicación. Sin embargo, es conveniente reseñar sus limitaciones: no deben ser empleadas en pacientes con TEP masivo en los que se pueda plantear en cualquier momento una fibrinolisis de urgencia; si se utilizan en pacientes con peso >100 Kg o en enfermos de insuficiencia renal, se deben determinar los valores de anti-Xa, ya que un ajuste de la dosis por peso puede no ser suficiente en estos casos.

En la Tabla 8 se exponen algunas HBPM con las dosis recomendadas para cada una en el tratamiento de la ETV.

TABLA 8.– Dosis recomendadas de HBPM en el tratamiento de ETV.

FÁRMACO
DOSIS
PK10169, Enoxaparina
(Clexane®)
100 UI/Kg/12h
0.01 cc/Kg/12h
CY216D,
(Fraxiparina®)
90 UI/Kg/12h
0.009 cc/Kg/12h
K2165, Dalteparina sódica
(Fragmin®)
200 UI/Kg/24h
120 UI/Kg/12h
Tinzaparina* 175 UI/Kg/24h
Reviparina* 6.300 UI/12h en > 60 Kg
4.200 UI/12h en 46-60 Kg
3.500 UI/12h en – o = 45 Kg

* No cemercializadas en España.

6.2.3. Introducción de los anticoagulantes orales.
Los anticoagulantes orales de elección son los derivados de la cumarina. Actúan inhibiendo la acción de los factores de la coagulación vitamina K dependientes (II, VII, IX, X). En los Estados Unidos se utiliza la warfarina, mientras que en muchos países de Europa, entre ellos España, se utiliza el acenocumarol. Actualmente se acepta que el tratamiento con anticoagulantes orales puede iniciarse simultáneamente o en las 24 h posteriores al comienzo del tratamiento con heparina(69). Ambos tratamientos se deben mantener hasta que los anticoagulantes orales ejercen su acción y se logra un INR entre 2 y 3 durante 2 días consecutivos. La heparina se debe mantener 5 días y después puede ser retirada (un período de 10 días de tratamiento con heparina no mejora los resultados).

6.2.4. Duración del tratamiento anticoagulante:
La duración del tratamiento debería establecerse en cada caso, idealmente, sopesando el riesgo de recurrencia y el riesgo de sangrado. Con anterioridad, en el apartado relativo al pronóstico, he comentado la dificultad que tiene establecer el riesgo de la ETV de forma individualizada. En cuanto al riesgo, se ha publicado recientemente el resultado de un meta-análisis (70) que cifra la incidencia de hemorragia mayor en pacientes anticoagulados con AVK en un 13.4 % a los 3 meses (1.15% de incidencia de sangrado intracraneal). En pacientes tratados durante más de 3 meses, la incidencia de hemorragia mayor es de un 9.1% (0.63% intracraneal) según los resultados de este estudio. El riesgo de sangrado es mayor en personas que superan los 70 años, en las de sexo femenino, si existe historia de hemorragia digestiva alta, en enfermos de cáncer, hepatopatía alcohólica o insuficiencia renal, y si coexiste toma simultánea de AAS.

Se acepta que, en el caso de un primer episodio de ETV, la duración del tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) debe ser de 6 meses. La dosis debe ser regulada para conseguir un INR entre 2-3, dosis que se ha mostrado efectiva para prevenir las recurrencias tromboembólicas con un índice de sangrado aceptablemente bajo. Un estudio del DURAC (71) comparó 6 semanas y 6 meses de tratamiento en pacientes con un primer episodio de ETV, encontrando un número significativamente más alto de recurrencias, después de 2 años de seguimiento, en el grupo de 6 semanas (18.1% frente a 9.5%) sin evidenciar diferencia en cuanto al índice de episodios hemorrágicos. En este estudio, aproximadamente el 60% de los pacientes no presentaban factores de riesgo temporal (ETV idiopática). Un meta-análisis llevado a cabo por Pinede (72) incluyó ensayos clínicos que trataban de determinar la duración óptima del período de anticoagulación después de un primer episodio de TEP. Este trabajo puso de relieve que un tratamiento durante 3-6 meses es más seguro que si se reduce a 3-6 semanas (riesgo relativo de recurrencia de la ETV de 0.60 sin diferencias significativas en cuanto a la incidencia de sangrado). Los resultados fueron similares para los grupos «factores de riesgo permanentes» y «ETV idiopática». La tendencia fue similar, aunque no alcanzó significación estadística, para el grupo «factores de riesgo temporales». Esto último merece una mención especial, ya que un estudio de la British Thoracic Society (73) apuntaba que un mes de tratamiento podría ser suficiente para pacientes con «factores de riesgo temporales». En conclusión, la recomendación actual es mantener el tratamiento con AVK durante 3-6 meses ante un primer episodio de ETV. Sin embargo, en pacientes con ETV idiopática, el riesgo de recurrencia es alto una vez suspendida la anticoagulación. Se plantea, por tanto, cuál es la mejor estrategia terapéutica en este grupo de enfermos, en lo que se refiere al fármaco y dosificación a emplear, y también en cuanto a la duración del tratamiento.

Recientemente, dos trabajos han intentado determinar si la anticoagulación de «baja» intensidad (dosificada para lograr un INR entre 1.5-2) podría ser eficaz en disminuir el riesgo de recurrencia tromboembólica de pacientes con ETV idiopática, asumiendo que el riesgo de hemorragia sería menor con esta pauta de tratamiento. Así, Ridker et al (74) randomizó pacientes de estas características, una vez concluido el periodo de 6 meses de anticoagulación, en dos grupos: placebo o warfarina para lograr un INR entre 1.5 y 2. Después de un seguimiento medio de 4.3 años, se observó que las recurrencias de ETV ocurrían un 67% menos en el grupo de tratamiento activo. No se encontraron diferencias significativas en el número de episodios de sangrado. Sin embargo, un estudio de Kearon et al (75), comparó la anticoagulación de intensidad «standard» con la de «baja intensidad» y encontró que las recurrencias aparecían un 67% menos en el primer grupo respecto del segundo (de nuevo sin significativas diferencias en el índice de hemorragias). Estos dos estudios no permiten aclarar cuál es el tratamiento idóneo para pacientes con TEP idiopático. Tal y como están las cosas, es necesario considerar cada caso en particular, calibrando el beneficio posible frente al riesgo de efectos secundarios. Otra posible opción (no ensayada hasta la fecha) sería el tratamiento indefinido con HBPM (bien a dosis anticoagulantes o bien a dosis profilácticas), máxime cuando se están ensayando preparaciones de administración subcutánea mediante parches. El AAS es ineficaz en esta indicación. El ximelagatran puede ser una opción válida en un futuro próximo y su utilidad será discutida más adelante.

Algunas otras situaciones en las que la validez de este período de 6 meses resulta controvertida son:

  • Pacientes con un segundo episodio de ETV: Otro estudio del DURAC (76) comparaba el tratamiento durante 6 meses con el de duración indefinida en pacientes con un 2° episodio de ETV. Después de 4 años de seguimiento, encontraron que existía un porcentaje significativamente mayor de recurrencias en el grupo de 6 meses (20.7% frente a 2.6%), aunque no se encontraron diferencias en cuanto a la mortalidad. Se observó un número de hemorragias más alto en los pacientes con pauta indefinida de anticoagulación (riesgo relativo de 0.3 en el grupo de 6 meses de tratamiento).
    En definitiva, la indicación terapéutica en este subgrupo de pacientes no está nada clara. Debe valorarse cada caso en particular, teniendo en cuenta factores como la edad, riesgo de sangrado y otras opciones terapéuticas que todavía no han sido contrastadas.
  • Pacientes con un estado de hipercoagulabilidad mantenido: En estos pacientes se aconseja, si han sido previamente diagnosticados de ETV, una anticoagulación indefinida. Si la anticoagulación está contraindicada, se podrían considerar otras opciones: anticoagulación de «baja intensidad», HBPM, filtro de vena cava, etc. El problema está en que no todos los estados de hipercoagulabilidad implican el mismo riesgo para sufrir ETV. Además, el riesgo no es muy bien conocido. Paradójicamente, el conocer cada vez más situaciones de hipercoagulabilidad no ha permitido discriminar con certeza a los pacientes que deberán recibir anticoagulación indefinida de aquellos que pueden ser tratados únicamente durante 6 meses.

En la siguiente tabla se muestran los diferentes factores de riesgo después de detener la anticoagulación.

trombo501

Tomado de Kearon et al (85)

Los expertos (86) recomiendan mantener la anticoagulación (excepto en casos de alto riesgo de hemorragia) en las siguientes situaciones:

  • Existencia de un síndrome antifosfolípido o un LES.
  • Deficiencia de antitrombina III en heterocigosis. Las opiniones están más divididas en casos de heterocigosis para deficiencias de proteínas C y S.
  • Factor V de Leiden en homocogosis. Asociación de dos trastornos en heterocigosis: factor V de Leiden y mutación G20210A del gen de la protrombina).

-Pacientes embarazadas: El tratamiento con anticoagulantes orales está contraindicado durante el embarazo. Se aconseja utilizar heparina (la HBPM es una buena opción) hasta el momento del parto. Después se inicia el tratamiento con acenocumarol, que se debe mantener otras 4-6 semanas. Si está contraindicada la anticoagulación, la mejor opción es la implantación de un filtro de vena cava inferior. En pacientes embarazadas que han tenido un episodio previo de ETV, el riesgo de un nuevo episodio es bajo (2.4%) y no se aconseja la profilaxis antes del parto (77).

6.2.5 Otros tratamientos.

  • Fondaparinux: Su eficacia en el tratamiento agudo del TEP ha sido recientemente probada (78). Sin embargo, es preciso reseñar que se comparó contra la HNF, obteniendo una efectividad y seguridad similar, pero no frente a una HBPM. Por lo tanto, es posible que, siendo su precio mayor, no ofrezca ventajas reales sobre el uso de las HBPM que, hoy por hoy, resultan un tratamiento cómodo, eficaz y de un coste asumible.
  • Ximelagatran: Demostró su eficacia para reducir (frente a placebo) la incidencia de recurrencias en pacientes que habían finalizado el tratamiento anticoagulante de 6 meses, durante un período de 18 meses, siendo infrecuente la aparición de hemorragia mayor en los tratados con ximelagatran (79). Sin embargo, en el 6.4 % de los enfermos sometidos a este tratamiento, se apreció un incremento 3X (o mayor) de las transaminasas.
  • Filtros de vena cava: Se utilizan para prevenir la embolización de trombos distales a la vena cava inferior. Aunque no existen datos definitivos que nos garanticen su eficacia, los estudios disponibles hablan de unos bajos porcentajes de embolización. En un estudio publicado por Decousos (80) se concluyó que, si bien los filtros de vena cava previenen durante las primeras semanas la aparición de TEP en pacientes con TVP, a largo plazo se asocian con una mayor recurrencia de la enfermedad. Las indicaciones para su implantación son:
  • Contraindicación del tratamiento anticoagulante:
    • sangrado activo reciente
    • hemorragia intracraneal.
    • procesos hemorrágicos (ulcus sangrante, neoplasia ulcerada).
    • retinopatía hemorrágica.
    • aneurisma intracraneal.
    • Contraindicaciones relativas: pericarditis con derrame, hepatopatía crónica, ulcus gastroduodenal activo, alcoholismo, escaso nivel mental.
  • Recurrencia de ETV a pesar de una anticoagulación correcta.
  • Sangrado inducido por el tratamiento anticoagulante.
  • Tromboendarterectomía en la hipertensión pulmonar crónica secundaria a TP: Esta técnica quirúrgica es efectiva, incluso en pacientes con severa afectación hemodinámica, ya que consigue disminuir la PAP en un alto porcentaje de los casos (la PAP persiste elevada en el 10 % aproximadamente, después de la intervención). Tiene una mortalidad del 16% en manos expertas (81). Sin embargo, ése es precisamente el problema: en nuestro país no contamos con “manos expertas”, y la mortalidad se acerca al 50% en los diferentes centros en los que se ha llevado a cabo alguna tromboendarterectomía.
  • En los últimos años se han publicado algunos artículos que recogen la experiencia de tratar pacientes con HAP por TEP crónico, considerados inoperables, con fármacos empelados en el tratamiento de la HAP.
  • Ghofrani et al (82), en una serie de 12 pacientes medicados durante 6 meses con sildenafilo, demostraron que el tratamiento lograba una reducción de las RVP y un significativo aumento (de aproximadamente 50 m) en la distancia recorrida en el test de 6 minutos.
  • Dos estudios (83,84) llevados a cabo en este tipo de pacientes (entre los dos se incluyeron 35), que fueron tratados con Bosentan, mostraron una mejoría de los parámetros hemodinámicas y un aumento de la distancia recorrida en el test de 6 minutos de 70 y 90 m.

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