3. NUEVOS AGENTES ANTICOAGULANTES.
La anticoagulación con heparina no fraccionada (HNF) y con los antagonistas de la vitamina K (AVK) ha sido, a lo largo de las últimas 6 décadas, la única alternativa para la profilaxis y tratamiento de la ETV. A estos fármacos se les debe atribuir un impagable papel en la disminución de la mortalidad causada por esta enfermedad. Un gran avance, en las décadas pasadas, se logró con el desarrollo y comercialización de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Su eficacia ha sido claramente contrastada en la profilaxis de cirugía ortopédica, en el tratamiento inicial de la ETV (permitiendo incluso su tratamiento ambulatorio), en la reducción de la mortalidad de pacientes con cáncer y también en la profilaxis secundaria de pacientes con TVP y como tratamiento durante el embarazo.
- Inhibición selectiva del factor Xa: Siempre se ha pensado que un agente farmacológico con acción selectiva sobre uno de los factores de la coagulación podría ser más efectivo que aquéllos que actúan -como las heparinas o los AVK- sobre 4 o más factores. Los pentasacáridos representan una pequeña fracción de la molécula de heparina con gran afinidad por la antitrombina e inhibición selectiva del factor Xa. Los pentasacáridos, las HNF y HBPM son inhibidores indirectos del factor Xa, ya que todos ellos necesitan la presencia de antitrombina para alcanzar su efecto antitrombótico. El pentasacárido fondaparinux ha sido recientemente aprobado para la prevención de la ETV en cirugía ortopédica. Algunos inhibidores directos del factor Xa (pequeñas proteínas y péptidos) han sido desarrollados en los últimos años, pero ninguno ha alcanzado todavía la fase de ensayos clínicos avanzados.
- Inhibición del paso final: Aunque las HNF y las HBPM son inhibidoras indirectas de la trombina, el primer inhibidor directo fue la hirudina, un agente anticoagulante secretado por la saliva de una sanguijuela. Este fármaco fue aislado y descrito en 1904 por Jacoby. La hirudina recombinante y varios derivados como la desirudina, irguen, bivalirudina y lepidurina han sido estudiados en diferentes ensayos clínicos y algunos han sido aprobados en diversas indicaciones. Sin embargo, deben ser administrados por vía parenteral y, en algunos estudios, han mostrado un mayor riesgo de hemorragia en comparación con la heparina. Esto podría ser debido a que la inhibición de la trombina es irreversible (una excepción a esto ocurre con la bivaluridina, que tiene menor riesgo de hemorragia). Por ello, durante años se ha buscado un fármaco con un efecto inhibidor reversible sobre la trombina y una aceptable absorción intestinal. Así ha surgido el ximelagatran, molécula que ya ha demostrado su eficacia y seguridad en profilaxis primaria y secundaria de la ETV. Otro fármaco similar, el BIBR 1048, está siendo desarrollado.
- Inhibición del paso inicial: El factor VIIa, amplificado por el factor tisular (también llamado tromboplastina), es el responsable de la iniciación de la cascada de la coagulación. El factor tisular ha mostrado un efecto anticoagulante en modelos animales. La proteína recombinante y anticoagulante C2 del nematodo tiene un mecanismo de acción similar al factor tisular. Esta proteína ya ha sido ensayada en la profilaxis de ETV en cirugía ortopédica.