Galiè N, Jansa P, Pulido T, Channick RN, Delcroix M, Ghofrani HA, et al.
Eur Heart J 2017; 10.1093/eurheartj/ehx025
[PubMed] [Textocompleto]
Abstract
Aims:The effect of macitentan on haemodynamic parameters and NT-proBNP levels was evaluated in pulmonary arterial hypertension (PAH) patients in the SERAPHIN study. Association between these parameters and disease progression, assessed by the primary endpoint (time to first morbidity/mortality event), was explored.
Methods and results: Of the 742 randomized patients, 187 with right heart catheterization at baseline and month 6 participated in a haemodynamic sub-study. Prespecified endpoints included change from baseline to month 6 in cardiac index (CI), right atrial pressure (RAP), mean pulmonary arterial pressure (mPAP), pulmonary vascular resistance (PVR), mixed-venous oxygen saturation, and NT-proBNP. Exploratory analyses examined associations between CI, RAP, and NT-proBNP and disease progression using the Kaplan-Meier method and Cox regression models. Macitentan improved CI, RAP, mPAP, PVR and NT-proBNP vs. placebo at month 6. Absolute levels of CI, RAP and NT-proBNP at baseline and month 6, but not their changes, were associated with morbidity/mortality events. Patients with CI > 2.5 L/min/m2, RAP < 8 mmHg, or NT-proBNP< 750 fmol/ml at month 6 had a lower risk of morbidity/mortality than those not meeting these thresholds (HR 0.49, 95% CL 0.28-0.86; HR 0.72, 95% CL 0.42-1.22; and HR 0.22, 95% CL 0.15-0.33, respectively).
Conclusions:For all treatment groups, baseline and month 6 values of CI, RAP, and NT-proBNP, but not their changes, were associated with morbidity/mortality events, confirming their relevance in predicting disease progression in patients with PAH. By improving those parameters, macitentan increased the likelihood of reaching threshold values associated with lower risk of morbidity/mortality.
COMENTARIOS (Revisor Dr. Adolfo Baloira)
El estudio SERAPHIN se diseñó para conocer el efecto de un nuevo antagonista dual de los receptores de la endotelina, macitentan, en pacientes con hipertensión pulmonar arterial (HPA), tanto sin tratamiento previo o ya tratados con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PD5i). Uno de sus puntos fuertes fue estar dirigido por eventos, es decir, no había un tiempo de duración del estudio predefinido, lo cual favorecía cumplir los objetivos del estudio. Se probaron 2 dposis de macitentan, 3 y 10 mg una vez al día, aunque esta última fue la que demostró la mayor eficacia y la que se ha comercializado. El objetivo primario del estudio era un índice compuesto de morbimortalidad muy bien definido en el que se incluyeron criterios de clase funcional, capacidad de esfuerzo, deterioro clínico, ingresos hospitalarios y por supuesto fallecimiento. El tiempo hasta que aparecía un evento de morbimortalidad era el objetivo principal. El ensayo original mostró un efecto claramente beneficioso a favor de macitentan 10 mg, tanto en pacientes sin tratamiento previo como en combinación.
El trabajo que se presenta aquí es un subanálisis del estudio SERAPHIN, enfocado a conocer el impacto de macitentan en parámetros hemodinámicos y en la concentración de ProBNP y además valorar el impacto pronóstico de estas mismas variables.
Se incluyeron en este subestudio 187 de los 742 pacientes que participaron en el ensayo clínico completo. De ellos, 68 fueron del grupo placebo y 57 recibieron macitentan 10 mg. Aproximadamente la mitad estaban en clase funcional (CF) III, con un índice cardíaco (IC) 2,5 l/m/m2. Se observó una mejoría en el grupo macitentan en el IC, presión pulmonar arterial media, resistencias vasculares pulmonares y ProBNP. Esta mejoría fue independiente de la CF y del hecho de tener o no tratamiento previo. Un dato interesante, por cada 0,5 l/m/m2 de incremento del IC basal, a probabilidad de tener un evento de morbimortalidad en los 6 primeros meses se redujo un 24% y si este incremento tenía lugar durante estos 6 meses, un evento de morbimortalidad era un 16% menos probable, valor que no llegó a alcanzar significación estadística. Un incremento en la concentración de ProBNP de 300 fmol/ml aumento el riesgo de evento de morbimortalidad un 15%.
Atendiendo a valores absolutos, un IC > 2,5 l/m/m2 supuso un 51% menos de riesgo de evento de morbimortalidad y un ProBNP< 750 fmol/ml un 78% menos de riesgo.
En resumen, este subanálisis del estudio SERAPHIN muestra una notable mejoría en los parámetros hemodinámicos más importantes en pacientes con HPA en relación con placebo, parámetros que tiene un intensa correlación con la presencia o no de eventos de morbimortalidad, los que oscurecen el pronóstico y deterioran la calidad de vida .