Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, Kerstjens HAM, Korn S, Lugogo N, et al
N Engl J Med. 2017; 377(17): 1613-1629
Abstract
BACKGROUND:
Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with an eosinophilic phenotype may benefit from treatment with mepolizumab, a monoclonal antibody directed against interleukin-5.
METHODS:
We performed two phase 3, randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group trials comparing mepolizumab (100 mg in METREX, 100 or 300 mg in METREO) with placebo, given as a subcutaneous injection every 4 weeks for 52 weeks in patients with COPD who had a history of moderate or severe exacerbations while taking inhaled glucocorticoid-based triple maintenance therapy. In METREX, unselected patients in the modified intention-to-treat population with an eosinophilic phenotype were stratified according to blood eosinophil count (≥150 per cubic millimeter at screening or ≥300 per cubic millimeter during the previous year). In METREO, all patients had a blood eosinophil count of at least 150 per cubic millimeter at screening or at least 300 per cubic millimeter during the previous year. The primary end point was the annual rate of moderate or severe exacerbations. Safety was also assessed.
RESULTS:
In METREX, the mean annual rate of moderate or severe exacerbations in the modified intention-to-treat population with an eosinophilic phenotype (462 patients) was 1.40 per year in the mepolizumab group versus 1.71 per year in the placebo group (rate ratio, 0.82; 95% confidence interval [CI], 0.68 to 0.98; adjusted P=0.04); no significant between-group differences were found in the overall modified intention-to-treat population (836 patients) (rate ratio, 0.98; 95% CI, 0.85 to 1.12; adjusted P>0.99). In METREO, the mean annual rate of moderate or severe exacerbations was 1.19 per year in the 100-mg mepolizumab group, 1.27 per year in the 300-mg mepolizumab group, and 1.49 per year in the placebo group. The rate ratios for exacerbations in the 100-mg and 300-mg mepolizumab groups versus the placebo group were 0.80 (95% CI, 0.65 to 0.98; adjusted P=0.07) and 0.86 (95% CI, 0.70 to 1.05; adjusted P=0.14), respectively. A greater effect of mepolizumab, as compared with placebo, on the annual rate of moderate or severe exacerbations was found among patients with higher blood eosinophil counts at screening. The safety profile of mepolizumab was similar to that of placebo.
CONCLUSIONS:
Mepolizumab at a dose of 100 mg was associated with a lower annual rate of moderate or severe exacerbations than placebo among patients with COPD and an eosinophilic phenotype. This finding suggests that eosinophilic airway inflammation contributes to COPD exacerbations.
COMENTARIOS (Revisor Dr. Adolfo Baloira)
Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la acción de la IL 5 y, por tanto, la activación y reclutamiento de eosinófilos. Diversos estudios han mostrado su eficacia en la reducción de exacerbaciones y mejoría del control de pacientes con asma eosinofílico. En los últimos años el eosinófilo ha cogido un notable impulso en la EPOC, habiéndose publicado muchos trabajos que de una u otra forma aportan datos favoreciendo el papel de estas células, ya sea como biomarcadores o como generadoras de un fenotipo específico, en esta compleja enfermedad. Por ello, era previsible que un fármaco anti IL 5 se probara en pacientes con EPOC y perfil eosinofílico. El primer problema para diseñar un ensayo clínico de este tipo es como definir este perfil. Un segundo aspecto, también muy relevante, es el objetivo fundamental, dentro de la amplia gama de rasgos tratables de la EPOC, que mejor podría valorar la eficacia del fármaco.
El trabajo que comentamos incluye 2 estudios de 52 semanas de duración ligeramente diferentes: METREX y METREO. El primero comparó 100 mg subcutáneos en dosis cada cuatro semanas con placebo; el segundo comparó dos dosis de mepolizumab, 100 mg y 300 mg, con placebo también cada 4 semanas. Se trataba de pacientes con un espectro amplio en cuanto a función pulmonar (FEV1 20%-80% del valor teórico) pero que debían tener al menos 2 exacerbaciones moderadas o una grave en los 12 meses previos a iniciar el estudio mientras estaban en tratamiento con corticoides inhalados. Un problema importante es que no se incluyeron todo tipo de exacerbaciones, tanto tratadas con antibióticos (perfil infeccioso) como con corticoides (perfil no infeccioso) o con ambos tipos de fármacos. A priori parece poco probable que un fármaco que bloquea los eosinófilos pueda tener un impacto significativo en las exacerbaciones infecciosas. Otro aspecto discutible fue la concentración de eosinófilos mínima para poder participar en el ensayo, 150 /ml en el momento de inicio o 300/ml en algún momento durante el año previo. Se trata de una concentración posiblemente baja, si bien es cierto que se hizo un análisis de subgrupos en función de la eosinofilia sanguínea.
Entre los 2 estudios recibieron una dosis de fármaco casi 1500 pacientes, una muestra muy importante. En METREX se alcanzó un diferencia significativa a favor de mepolizumab en el número de exacerbaciones en los pacientes eosinofílicos (1,40/año vs 1,71/año, RR 0,84 p = 0,04). En METREO el número de exacerbaciones en el año del estudio para mepolizumab 100 mg, 300 mg y placebo fue 1,19, 1,27 y 1,49 respectivamente. Estos valores no alcanzaron diferencias significativas. Debido a estos resultados sólo se realizaron análisis de objetivos secundarios en METREX, donde el tiempo hasta la primera exacerbación en el grupo mepolizumab se retrasó respecto al grupo placebo (192 vs 141 días). No existieron diferencias en los cuestionarios de calidad de vida. Un subanálisis de los pacientes con una concentración de eosinófilos > 300/ml mostró una reducción de exacerbaciones del 23%. Mepolizumab se comportó como un fármaco seguro, con un perfil de efectos secundarios similar al placebo.
La principal conclusión de estos 2 estudios es que posiblemente un subtipo de pacientes con eosinofilia elevada en algún momento y exacerbaciones frecuentes podrían beneficiarse del tratamiento con mepolizumab, fundamentalmente por reducción del número de estas exacerbaciones. No parece probable que otras variables puedan ser modificadas, aunque obviamente por estudios de 12 meses de duración es imposible deducir el impacto que podría tener tras varios años de tratamiento tanto en exacerbaciones como sobre todo en la pérdida de función pulmonar. Un estudio futuro con esta clase de fármacos debería diferenciar el tipo de exacerbaciones y escoger pacientes donde predominen las de tipo inflamatorio y quizá con eosinofilia elevada más allá de la visita basal.