Fractional exhaled nitric oxide as a predictor of response to inhaled corticosteroids in patients with non-specific respiratory symptoms and insignificant bronchodilator reversibility: a randomised controlled trial.

Fractional exhaled nitric oxide as a predictor of response to inhaled corticosteroids in patients with non-specific respiratory symptoms and insignificant bronchodilator reversibility: a randomised controlled trial.
 \  Fractional exhaled nitric oxide as a predictor of response to inhaled corticosteroids in patients with non-specific respiratory symptoms and insignificant bronchodilator reversibility: a randomised controlled trial.

Fractional exhaled nitric oxide as a predictor of response to inhaled corticosteroids in patients with non-specific respiratory symptoms and insignificant bronchodilator reversibility: a randomised controlled trial.

Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d’Alcontres MS, Lapperre TS.

[Pub Med] [Texto Completo]

Abstract

Background:

Chronic non-specific respiratory symptoms are difficult to manage. This trial aimed to evaluate the association between baseline fractional exhaled nitric oxide (FENO) and the response to inhaled corticosteroids in patients with non-specific respiratory symptoms.

Methods:

In this double-blind randomised placebo-controlled trial, we enrolled undiagnosed patients, aged 18–80 years, with cough, wheeze, or dyspnoea and less than 20% bronchodilator reversibility across 26 primary care centres and hospitals in the UK and Singapore. Patients were assessed for 2 weeks before being randomly assigned (1:1) to 4 weeks of treatment with extrafine inhaled corticosteroids (QVAR 80 μg, two puffs twice per day, equivalent to 800 μg per day beclomethasone dipropionate) or placebo. Randomisation was stratified by baseline FENO measurement: normal (≤25 parts per billion [ppb]), intermediate (>25 tp <40 ppb), and high (≥40 ppb). The primary endpoint was change in Asthma Control Questionnaire (ACQ7) mean score. We used generalised linear modelling to assess FENO as a predictor of response, estimating an interaction effect between FENO and treatment on change in ACQ7. We did our primary and secondary analyses in the per-protocol set, which excluded patients with non-completion of the primary endpoint, non-compliance to treatment (ascertained by patient report), and study visits made outside the predefined visit windows. This study is registered on ClinicalTrials.gov, number NCT02294279.

Findings:

Between Feb 4, 2015, and July 12, 2016, we randomly assigned 294 patients to extrafine inhaled corticosteroid treatment (n=148) or placebo (n=146). Following exclusions due to protocol violations, we analysed 214 patients (114 extrafine inhaled corticosteroids and 100 placebo). We observed a significant interaction between baseline FENO and treatment group for every 10 ppb increase in baseline FENO, with the change in ACQ7 greater in the extrafine inhaled corticosteroids group than in the placebo group (difference between groups 0・071, 95% CI 0・002 to 0・139; p=0・044). The most common adverse events were nasopharyngitis (18 [12%] patients in the treatment group vs 13 [9%] in the placebo group), infections and infestations (25 [17%] vs 21 [14%]), and respiratory, thoracic, and mediastinal disorders (13 [9%] vs 17 [12%]).

Interpretation:

FENO measurement is an easy and non-invasive tool to use in clinical practice in patients with nonspecific respiratory symptoms to predict response to inhaled corticosteroids. Further research is needed to examine its role in patients with evidence of other airway diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease.

COMENTARIOS (Revisor Dr. Luis Pérez de Llano)

El FENO, producido por las células epiteliales bronquiales, es un marcador de respuesta inflamatoria Th2, particularmente, de la vía que depende de la IL-13. Sus valores son muy sensibles al tratamiento esteroideo.

En este estudio randomizado, un tratamiento de 4 semanas con CIs (QVAR Inhalation Aerosol 80 μg [Teva Respiratory, Amsterdam, Netherlands] 2 puffs 2 veces al día, equivalentes a 800 μg dipoprionato de beclometasona al día) fue comparado con placebo, estratificando a los pacientes en base al valor basal de FENO, definido como normal (≤25 partes por billion [ppb]), intermedio (>25 a <40 ppb), y alto (≥40 ppb). Un efecto significativo del tratamiento en el control del asma, medido por el cambio en el ACQ7 sobre el valor basal, se apreció solo en pacientes con FENO (cambio medio en el score de 0·49, 95% CI 0·14–0·84) en el estrato elevado, con una tendencia a la significación en el estrato medio. Más aún, la regresión logística reveló que un FENO > de 50 ppb predecía mejoría en la gravedad de la tos (reportada por el propio paciente), mientras que el diagnóstico clínico de asma no era un buen predictor. Algunos estudios previos ya habían demostrado que el FENO es un buen predictor de la respuesta a CIs, pero quizás éste sea el mejor diseñado para demostrarlo. El hallazgo es particularmente útil para casos de función pulmonar normal o casi normal. Quizás el principal problema de este estudio es que la herramienta utilizada para valorar la respuesta (ACQ7) no está validada para este tipo de situación clínica y un “endpoint blando” siempre está sujeto a críticas.

La GEMA, en su algoritmo diagnóstico, sitúa al FENO como una de las pruebas objetivas de asma, con un punto de corte de 50 ppb, curiosamente idéntico al que encuentra esta investigación. Sin embargo, esta prueba no es aceptada como diagnóstica por la GINA. Si se siguieran las recomendaciones de la GINA en los pacientes incluidos en este estudio habría que hacer un test de hiperrespuesta bronquial. El punto de corte propuesto por la GEMA (y el que figura en este ensayo clínico) es arbitrario y precisaría un estudio de validación con test de metacolina, pero hay que tener en cuenta que el asma no es la única enfermedad bronquial que puede responder a los CIs, la bronquitis eosinofílica cursa con FENO elevado y test de metacolina negativo.

Un estudio similar (pero no doble ciego y con un número mucho menor de pacientes) encontró asociaciones entre los valores basales de FENO y respuesta a los CIs en pacientes con síntomas respiratorios no diagnosticados. En este estudio, un valor de 47 ppb se asoció con una mejoría del 12% en el FEV1 (Smith y cols. AJRCCM 2005).

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