Best DH, Sumner KL, Smith BP, Damjanovich-Colmenares K, Nakayama I, Brown LM, Ha Y, et al.
Chest 2017; 151: 821-8
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Abstract
BACKGROUND: Differentiating pulmonary venoocclusive disease (PVOD) and pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH) from idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) or heritable pulmonary arterial hypertension (HPAH) is important clinically. Mutations in eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4 (EIF2AK4) cause heritable PVOD and PCH, whereas mutations in other genes cause HPAH. The aim of this study was to describe the frequency of pathogenic EIF2AK4 mutations in patients diagnosed clinically with IPAH or HPAH.
METHODS: Sanger sequencing and deletion/duplication analysis were performed to detect mutations in the bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR2) gene in 81 patients diagnosed at 30 North American medical centers with IPAH (n = 72) or HPAH (n = 9). BMPR2 mutation-negative patients (n = 67) were sequenced for mutations in four other genes (ACVRL1, ENG, CAV1, and KCNK3) known to cause HPAH. Patients negative for mutations in all known PAH genes (n = 66) were then sequenced for mutations in EIF2AK4. We assessed the pathogenicity of EIF2AK4 mutations and reviewed clinical characteristics of patients with pathogenic EIF2AK4 mutations.
RESULTS: Pathogenic BMPR2 mutations were identified in 8 of 72 (11.1%) patients with IPAH and 6 of 9 (66.7%) patients with HPAH. A novel homozygous EIF2AK4 mutation (c.257+4A>C) was identified in 1 of 9 (11.1%) patients diagnosed with HPAH. The novel EIF2AK4 mutation (c.257+4A>C) was homozygous in two sisters with severe pulmonary hypertension. None of the 72 patients with IPAH had biallelic EIF2AK4 mutations.
CONCLUSIONS: Pathogenic biallelic EIF2AK4 mutations are rarely identified in patients diagnosed with HPAH. Identification of pathogenic biallelic EIF2AK4 mutations can aid clinicians in differentiating HPAH from heritable PVOD or PCH
COMENTARIOS (Revisor Dr. Adolfo Baloira)
La hipertensión pulmonar arterial (HPA) tiene una base genética, como de una u otra manera la tienen todas las enfermedades crónicas. Además, existen genes concretos cuyas mutaciones incrementan intensamente el riesgo de padecer la enfermedad. Probablemente el gen más importante es el que codifica para BMPR2, mutado en más del 70% de los casos de HPA familiar y en torno al 15%-20% de los casos esporádicos, pero la lista de genes potencialmente implicados en el desarrollo de esta enfermedad se ha ido ampliando en los últimos 10 años. Las mutaciones bialélicas en el gen EIF2AK4 (eukarioticinitiation factor 2 alphakinase 4) causan hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) y enfermedad venooclusiva pulmonar (EVP), enfermedades raras que pueden dificultar el diagnóstico diferencial con HPA idiopática o familiar, dado que únicamente una biopsia pulmonar asegura que el paciente tenga una de estas dos enfermedades. Por ello, los autores de este trabajo quisieron averiguar la prevalencia de mutaciones en este gen en pacientes con HPA tanto idiopática como familiar.
En total se incluyeron 82 pacientes con HPA idiopática y 9 con HPA familiar. Además de EIF2AK4 se estudiaron otros 4 genes implicados en el desarrollo de HPA: BMPR2, ACVRL1, KCNK3 y endoglina. Al final se pudo completar el estudio genético en 72 pacientes con HPA idiopática y en los 9 con HPA familiar. Había mayoría de mujeres, como es habitual (82% en los casos idiopáticos).
Se encontraron mutaciones potencialmente patogénicas en BMPR2 en 6 casos familiares (67%) y 9 idiopáticos (11%). Un paciente con HPA idiopática tuvo una mutación en ACVRL1, otro en KCNK3 y otro en endoglina. UN hallazgo interesante fue que unos de los 3 pacientes con HPA familiar con BMPR2 intacta era portador de una mutación no previamente descrita en EIF2AK4 (c.257+4>C). Esta mutación probablemente origina una alteración en el empalme (splicing) del gen dando lugar a una proteína truncada o ausente. Este paciente se diagnosticó a los 63 años con unos valores hemodinámicos severos, sin reactividad en el test vasodilatador. Rechazó tratamiento y falleció a los 64 años. Este paciente tenía una hermana diagnosticada 3 años antes de HPA y que también era portadora de la misma mutaciónbialélica. Varios familiares sin enfermedad eran portadores en heterozigosis de la misma mutación.
Este es el primer estudio en pacientes con HPA idiopática o familiar que ha mostrado la presencia de una mutación patogénica, causante de enfermedad en el gen EIF2AK4 y muestra como algunos pacientes con HPA familiar sin mutaciones en BMPR2 pueden deber su enfermedad a este otro gen aún sin tener datos clínicos de enfermedad venooclusiva o hemangiomatosis capilar pulmonar.