Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Marks GB, Baraket M, Powell H, Taylor SL, Leong LEX, Rogers GB, Simpson JL.
Lancet. 2017; 390(10095): 659-668.
Abstract
Background
Exacerbations of asthma cause a substantial global illness burden. Adults with uncontrolled persistent asthma despite maintenance treatment require additional therapy. Since macrolide antibiotics can be used to treat persistent asthma, we aimed to assess the efficacy and safety of oral azithromycin as add-on therapy in patients with
uncontrolled persistent asthma on medium-to-high dose inhaled corticosteroids plus a long-acting bronchodilator.
Methods
We did a randomised, double-blind, placebo controlled parallel group trial to determine whether oral azithromycin decreases the frequency of asthma exacerbations in adults (≥18 years) with symptomatic asthma despite current use of inhaled corticosteroid and long-acting bronchodilator, and who had no hearing impairment or
abnormal prolongation of the corrected QT interval. Patients were randomly assigned (1:1) to receive azithromycin 500 mg or placebo three times per week for 48 weeks. Patients were centrally allocated using concealed random allocation from a computer-generated random numbers table with permuted blocks of 4 or 6 and stratification for
centre and past smoking. Primary efficacy endpoints were the rate of total (severe and moderate) asthma exacerbations over 48 weeks and asthma quality of life. Data were analysed on an intention-to-treat basis. The trial is registered at the Australian and New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR), number 12609000197235.
Findings
Between June 12, 2009, and Jan 31, 2015, 420 patients were randomly assigned (213 in the azithromycin group and 207 in the placebo group). Azithromycin reduced asthma exacerbations (1・07 per patient-year [95% CI 0・85–1・29]) compared with placebo (1・86 per patient-year [1・54–2・18]; incidence rate ratio [IRR] 0・59 [95% CI 0・47–0・74]; p<0・0001). The proportion of patients experiencing at least one asthma exacerbation was reduced by azithromycin treatment (127 [61%] patients in the placebo group vs 94 [44%] patients in the azithromycin group, p<0・0001). Azithromycin significantly improved asthma-related quality of life (adjusted mean difference, 0・36 [95% CI 0・21–0・52]; p=0・001). Diarrhoea was more common in azithromycin-treated patients (72 [34%] vs 39 [19%]; p=0・001).
Interpretation
Adults with persistent symptomatic asthma experience fewer asthma exacerbations and improved quality of life when treated with oral azithromycin for 48 weeks. Azithromycin might be a useful add-on therapy in persistent asthma.
COMENTARIOS (Revisor Dr. Luis Pérez de Llano)
Este estudio, llevado a cabo por un grupo de prestigiosos investigadores australianos, fue diseñado y realizado para determinar si la azitromicina puede reducir exacerbaciones en pacientes con asma mal controlada a pesar de una combinación de CI/LABA. Los macrólidos tienen actividad antibacteriana, antiviral y antiinflamatoria, pero su papel en el asma no ha sido determinado con certeza, ya que, hasta este ensayo clínico, los estudios anteriores habían resultado, o bien negativos, o bien positivos sólo en un subgrupo de pacientes con asma no eosinofílica.
En este ensayo clínico (AMAZES) sólo se exigió un diagnóstico objetivo de asma y que el paciente tuviese síntomas a pesar del tratamiento con la combinación inhalada. No se hizo una preselección de fenotipos enfocando el reclutamiento a pacientes con asma “Th2-bajo”, lo que, a priori, podría haber dado lugar a resultados más favorables. Se incluyeron 420 pacientes, 213 randomizados para recibir azitromicina 500 mg cada 48 horas durante 48 semanas, o placebo. Sólo se consideró contraindicada la azitromicina en personas con QT anormalmente alargado o problemas de audición (lo que resulta bastante impreciso, la verdad). Los hallazgos más relevantes de este estudio son:
-El tratamiento con azitromicina redujo las exacerbaciones: 1,07 paciente-año vs 1,86 paciente-año (IRR: 0,59).
-El tratamiento con azitromicina mejoró la calidad de vida medida mediante el AQLQ y síntomas medidos con el ACQ6. No hubo diferencias en función pulmonar que, de todas formas, no estaba muy alterada (FEV1 prebd inicial: 73%).
-El efecto adverso más frecuente en el grupo de azitromicina fue diarrea (34 % vs 19% en grupo placebo), aunque sólo obligó a retirar el tratamiento en 4 pacientes.
-La mejoría hallada con la azitromicina ocurrió independientemente del “endotipo inflamatorio”, tanto en pacientes con “Th2-alto” como en pacientes con “Th2-bajo” (el grupo investigador hizo un recuento celular en esputo en más de la mitad de la muestra). Esto es algo quizás inesperado, ya que cabría anticipar que la azitromicina fuese más efectiva en pacientes con asma neutrofílica, porque un considerable porcentaje de casos cursa con infección crónica o con infecciones de repetición. El tratamiento con azitromicina redujo el número de infecciones y también de tandas antibióticas. Sin embargo, al inicio del estudio se obtuvo un cultivo de esputo en 244 pacientes, con crecimiento de un microorganismo potencialmente patógeno en sólo el 20% de ellos. Esto quiere decir que es improbable que el efecto de la azitromicina se haya logrado (al menos únicamente) a través del tratamiento de una infección crónica. También se investigó si el tratamiento con azitromicina provocaba resistencias, pero el porcentaje de microorganismos resistentes fue similar en ambos grupos al final del estudio. Además, se hizo un subanálisis del microbioma en el esputo inducido de 134 asmáticos y no se encontró que la azitromicina modificase la diversidad bacteriana. Al final del periodo de tratamiento, los pacientes que habían recibido azitromicina tenían significativamente menos eosinófilos que los que habían recibido placebo.
-Los autores no saben cómo explicar el beneficio encontrado. Creen que no se debe a un efecto antibacteriano y tampoco antiinflamatorio (no hay diferencias en el número de neutrófilos en esputo entre ambos grupos al final del estudio). Su hipótesis es que podría ser debido a un efecto antivírico, pero esto es puramente especulativo. También es posible que su eficacia resida en un mecanismo combinado, como hasta la fecha se pensaba, sin un claro predominio de uno sobre otro.
-Los resultados del estudio dejan al tratamiento con azitromicina como una opción que se puede ofrecer a pacientes mal controlados con CI/LABA. El objetivo cínico principal será reducir exacerbaciones, pero también mejorar síntomas. Esto colocaría a la azitromicina en un lugar intermedio entre la medicación inhalada y el uso de biológicos, aunque no sabemos si aportaría algo a la triple terapia, ya que la adición de un LAMA (tiotropio) también ha mostrado reducir exacerbaciones. En mi opinión, se puede intentar tratamiento con azitromicina en pacientes mal controlados con triple terapia, con una función pulmonar aceptablemente preservada, sin crisis de riesgo vital, sin tratamiento crónico con esteroides, especialmente si no reúnen criterios para un tratamiento biológico y cuando el principal problema a resolver sean las exacerbaciones.