Chronic Obstructive Pulmonary Disease Alters Immune Cell Composition and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer

Chronic Obstructive Pulmonary Disease Alters Immune Cell Composition and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer
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Chronic Obstructive Pulmonary Disease Alters Immune Cell Composition and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer

Mark NM, Kargl J, Busch SE, Yang GHY, Metz HE, Zhang H, et al

Am J Respir Crit Care Med. 2018 Feb 1; 197(3):325-336

[PubMed] [Texto completo]

Abstract

RATIONALE:

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and non-small cell lung cancer (NSCLC) are interrelated diseases with substantial mortality, and the pathogenesis of both involves aberrant immune functioning.

OBJECTIVES:

To profile immune cell composition and function in patients with NSCLC and describe the effects of COPD on lung and tumor microenvironments.

METHODS:

We profiled resected lung and tumor tissue using flow cytometry and T-cell receptor sequencing in patients with and without COPD from a prospective cohort of patients undergoing resection of NSCLC. A murine cigarette smoke exposure model was used to evaluate the effect on pulmonary immune populations. A separate retrospective cohort of patients who received immune checkpoint inhibitors (ICIs) was analyzed, and their survival was quantified.

MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS:

We observed an increased number of IFN-γ-producing CD8+ and CD4+ (T-helper cell type 1 [Th1]) lymphocytes in the lungs of patients with COPD. In both humans and mice, increased Th17 content was seen with smoke exposure, but was not associated with the development or severity of COPD. COPD-affected lung tissue displayed increased Th1 differentiation that was recapitulated in the matching tumor sample. PD-1 (programmed cell death protein 1) expression was increased in tumors of patients with COPD, and the presence of COPD was associated with progression-free survival in patients treated with ICIs.

CONCLUSIONS:

In patients with COPD, Th1 cell populations were expanded in both lung and tumor microenvironments, and the presence of COPD was associated with longer progression-free intervals in patients treated with ICIs. This has implications for understanding the immune mediators of COPD and developing novel therapies for NSCLC.

COMENTARIOS (Revisor Dr. Adolfo Baloira)

Este es uno de esos escasos estudios que, en mi opinión, ofrece algo realmente novedoso y hasta cierto punto sorprendente, aunque al analizarlo en profundidad lo que demuestra podría ser en parte previsible: la EPOC es una enfermedad con inmunidad adquirida tipo Th1, lo que puede tener repercusión en el comportamiento de los tumores radicados en los pulmones.

El trabajo hace un estudio de las células inmunes en el pulmón de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) diferenciando entre tener o no EPOC. Para ello utilizan tejido pulmonar extraído de exéresis quirúrgica de pacientes. Además se incluye un estudio experimental con ratones expuestos a humo de tabaco y otro estudio clínico retrospectivo con pacientes tratados con inmunoterapia. Todo ello permite tener datos muy variados con una gran potencia en los resultados obtenidos.

Se observó un incremento significativo en las células CD 8+ productoras de interferón gamma y en células CD 4+ en pacientes con EPOC y CPNM en comparación con fumadores sin EPOC.  Mediante un panel específico se estudió las 3 líneas de CD 4+, Th1, Th17 y T reguladoras. Se observó un notable incremento de las Th1 en EPOC respecto a fumadores, sobre todo es estadio GOLD I, mientras que los otros dos tipos fueron similares. Si se observó un incremento de Th 17 en fumadores, actuales o antiguos, en comparación con nunca fumadores.

Otro aspecto fue estudiar la expresión de la proteína 1 de muerte celular programada (PD 1) en células CD 4+ y CD 8+, pero no mostró diferencias entre grupos.

Al estudiar la correlación entre CD 4+ y CD 8+ entre tejido pulmonar y tejido neoplásico, se observó que era significativa con adenocarcinomas. También se observó un aumento de expresión de DP-1 en las células CD 4+ en el tejido tumoral de los pacientes con EPOC respecto a no EPOC.

Para conocer si este mayor presencia de células Th1 y el aumento de expresión de DP-1 en pacientes con EPOC podría tener algún impacto clínico, se utilizó la cohorte retrospectiva de pacientes tratados con anti PD-1. Se comprobó que los pacientes con EPOC tuvieron mayor tiempo libre de progresión del cáncer (153 días vs 54 días, p = 0,016). Al realizar un análisis multivariante que incluyó múltiples variables potencialmente asociadas a supervivencia (estatus tabáquico, enfermedad coronaria, índice de masa corporal, estadio TNM) sólo el tener EPOC se comportó como factor de mejor pronóstico (RR 0,58, p = 0,033).

En resumen, este exhaustivo trabajo demuestra que la EPOC favorece una mejor respuesta al tratamiento con anti DP-1 en pacientes con CPNM, de forma independiente de otras muchas variables, debido a una mayor expresión de este receptor en células de estirpe Th1 tanto en el tejido pulmonar como en el tejido neoplásico. Será interesante realizar estudios clínicos prospectivos para conocer mejor la evolución a más largo plazo de estos pacientes y seguir desarrollando fármacos específicos anti DP-1 y anti DP-L-1

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