por admin | Ago 26, 2010 | Revisión Otoño 2005
Asbestos Exposure, Pleural Mesothelioma, and Serum Osteopontin Levels.
Harvey I. Pass, M.D., Dan Lott, B.S., Fulvio Lonardo, M.D., Michael Harbut, M.D. Zhandong Liu, Ph.D., Naimei Tang, Ph.D., Michele Carbone, M.D., Ph.D., Craig Webb, Ph.D., and Anil Wali, Ph.D.
N. Engl. J. Med 2005;353:1564-73.
Background: We investigated the presence of osteopontin in pleural mesothelioma and determined serum osteopontin levels in three populations: subjects without cancer who were exposed to asbestos, subjects without cancer who were not exposed to asbestos, and patients with pleural mesothelioma who were exposed to asbestos.
Methods: A group of 69 subjects with asbestos-related nonmalignant pulmonary disease were compared with 45 subjects without exposure to asbestos and 76 patients with surgically staged pleural mesothelioma. Tumor tissue was examined for osteopontin by immunohistochemical analysis, and serum osteopontin levels were measured by an enzymelinked immunosorbent assay.
Results: There were no significant differences in mean (±SE) serum osteopontin levels between age-matched subjects with exposure to asbestos and subjects without exposure to asbestos (30±3 ng per milliliter and 20±4 ng per milliliter, respectively; P=0.06). In the group with exposure to asbestos, elevated serum osteopontin levels were associated with pulmonary plaques and fibrosis (56±13 ng per milliliter) but not with normal radiographic findings (21±5 ng per milliliter), plaques alone (23±3 ng per milliliter), or fibrosis alone (32±7 ng per milliliter) (P=0.004). Serum osteopontin levels were significantly higher in the group with pleural mesothelioma than in the group with exposure to asbestos (133±10 ng per milliliter vs. 30±3 ng per milliliter, P<0.001). Immunohistochemical analysis revealed osteopontin staining of the tumor cells in 36 of 38 samples of pleural mesothelioma. An analysis of serum osteopontin levels comparing the receiver-operating-characteristic curve in the group exposed to asbestos with that of the group with mesothelioma had a sensitivity of 77.6 percent and a specificity of 85.5 percent at a cutoff value of 48.3 ng of osteopontin per milliliter. Subgroup analysis comparing patients with stage I mesothelioma with subjects with exposure to asbestos revealed a sensitivity of 84.6 percent and a specificity of 88.4 percent at a cutoff value of 62.4 ng of osteopontin per milliliter.
Conclusions: Serum osteopontin levels can be used to distinguish persons with exposure to asbestos who do not have cancer from those with exposure to asbestos who have pleural mesothelioma.
COMENTARIO:
El diagnóstico del mesotelioma plantea casi tantas dificultades como su tratamiento, siendo habitualmente de muy poco valor la biopsia pleural. La presencia de un derrame pleural persistente en un individuo expuesto al asbesto puede no representar más que un problema benigno sin mayores consecuencias o ser manifestación de una enfermedad probablemente mortal a corto plazo, por lo que es de capital importancia poder diferenciar de una forma sencilla si se trata de una u otra forma de enfermedad por asbesto. No hay que olvidar que la supervivencia media del mesotelioma tras el diagnóstico oscila entre 8-18 meses (Clin Lung Cancer 2004; 5:290-8). Disponer de un marcador en el suero o líquido pleural que permitiera diferenciar los pacientes con enfermedad benigna por asbesto con alto riesgo de desarrollar mesotelioma podría tener un claro impacto en el pronóstico. Aunque se han intentado encontrar sustancias que cumplieran este requisito (a. hialurónico, ferritina, antígeno polipeptídico tisular, citoqueratinas) ninguna parece cumplirlo de forma que sirva para uso clínico. El grupo de Detroit que presenta este trabajo ya había hecho algunos estudios previos con tecnología de microarrays encontrando un marcador que podría ser prometedor para valorar la supervivencia de pacientes con mesotelioma, la osteopontina. Se trata de una glucoproteína que está sobre-expresada en varios tumores (pulmón, ovario, mama, melanoma…) (Clin Cancer Respir 2004;10:849-59). La osteopontina tiene funciones de interacción células-matriz extracelular, se une a una molécula de adhesión, la integrina y está regulada por proteínas que actúan como señales en diversas vías de la carcinogénesis inducida por asbesto. Se ha demostrado clara correlación entre concentración de osteopontina y progresión, invasión y metástasis de mesotelioma. Existen evidencias experimentales in vivo de incremento de la síntesis de esta sustancia en células expuestas a asbesto y con mesotelioma (Carcinogenesis, 2000; 21:1023-9).
El presente trabajo incluyó 69 sujetos expuestos a asbesto y con radiografías que mostraban lesiones compatibles con asbestosis, 25 fumadores sanos, 20 exfumadores y 76 muestras de pacientes intervenidos por mesotelioma. De estos últimos, la muestra más antigua tenía 77 meses. La población con enfermedad benigna por asbesto y mesotelioma tenía características similares. Tal como se refleja en el resumen, no hubo diferencias significativas en la concentración sérica de osteopontina entre individuos expuestos a asbesto y sanos, aunque existió una tendencia a ser más elevada en los expuestos. Si fue claramente superior en aquellos que tenían mesotelioma (133 ng/ml vs 30 ng/ml). El estadio clínico del mesotelioma no influenció la concentración de osteopontina. Mediante curvas ROC se pudo establecer un punto de corte para diferenciar mesotelioma de enfermedad benigna en 48,3 ng/ml (sensiblidad 77%, especificidad 85%). Un valor de 9,5 ng/ml proporciona una sensibilidad del 100% para mesotelioma en estadio I, aunque con una especificidad de sólo 21,7%, lo que quizá podría utilizarse en individuos de alto riesgo como despistaje.
En resumen, este interesante trabajo demuestra el valor de la osteopontina en el diagnóstico de mesotelioma y, sobre todo, su papel como marcador para seguir a pacientes con alta exposición a asbesto con el fin de detectar mesotelioma en fases quizá tratables quirúrgicamente.
por admin | Ago 26, 2010 | Revisión Otoño 2005
Prevention of Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Tiotropium, a Once-Daily Inhaled Anticholinergic Bronchodilator. A Randomized Trial.
Dennis E. Niewoehner, MD; Kathryn Rice, MD; Claudia Cote, MD; Daniel Paulson, MD; J. Allen D. Cooper, Jr., MD; Larry Korducki, MS; Cara Cassino, MD; and Steven Kesten, MD.
Ann Intern Med 2005; Volume 143 Issue 5 | Pages 317-326.
Background: Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) frequently develop exacerbations, leading to major clinical and health resource use ramifications.
Objective: To prospectively evaluate the effectiveness of a long-acting inhaled anticholinergic bronchodilator, tiotropium, in reducing COPD exacerbations and exacerbation-related health care utilization.
Design: Randomized, double-blind study.
Setting: 26 Veterans Affairs medical centers.
Patients: 1829 patients with moderate to severe COPD (mean baseline FEV1, 36% predicted).
Intervention: Once-daily tiotropium (18 µg) or placebo for 6 months. Patients otherwise received usual care, except for other anticholinergic bronchodilators.
Measurements: The coprimary end points were the percentage of patients with a COPD exacerbation and the percentage of patients with a COPD-related hospitalization.
Results: Tiotropium significantly reduced the percentage of patients experiencing 1 or more exacerbations compared with placebo (27.9% vs. 32.3%, respectively; difference, –5.7 percentage points [95% CI, –10.4 to –1.0 percentage points]; P = 0.037). Fewer tiotropium patients were hospitalized because of COPD exacerbation (7.0% vs. 9.5%, respectively; difference, –3.0 percentage points [CI, –5.9 to –0.1 percentage points]; P = 0.056), although this difference was of borderline statistical significance. Analysis of secondary outcomes indicates that tiotropium may lengthen the time to first COPD exacerbation (P = 0.028) and reduce health care utilization for exacerbations, including the frequency of hospitalizations (P = 0.047), unscheduled clinic visits (P = 0.019), and days of antibiotic treatment (P = 0.015). Tiotropium did not statistically significantly reduce all-cause hospitalization rates.
Limitations: Trial participants were enrolled from 1 health care system, and 99% were men. The follow-up period extended for only 6 months.
Conclusions: Tiotropium reduces COPD exacerbations and may reduce related health care utilization in patients with moderate to severe COPD.
COMENTARIO:
En la eterna lucha para lograr mejorar la historia natural de la EPOC y, por lo tanto, conseguir reducir su mortalidad, dos han sido los principales frentes:
- Reducir la pérdida anual de FEV1, exageradamente aumentada en estos pacientes. En este punto han fracasado diferentes aproximaciones terapéuticas: corticoides inhalados (estudio EUROSCOP, estudio de la ciudad de Copenhague, estudio ISOLDE) y también la N-acetil-cisteína (estudio BRONCUS). Está pendiente de publicación el estudio UPLIFT, que determinará si el tiotropio es útil en lograr detener la pérdida de función pulmonar.
- Reducir el número de exacerbaciones. En este punto, parece que los resultados, sin ser espectaculares, son mejores. Los corticoides inhalados, solos (estudio ISOLDE) o en asociación con beta-agonistas de acción larga (estudio TRISTAN con fluticasona-salmeterol o el estudio publicado por Szafranski con budesonida-formoterol), parecen reducir el número de exacerbaciones, sobre todo en pacientes graves y con frecuentes agudizaciones.
En la reducción de la mortalidad, pocas medidas se han mostrado eficaces: abandono del tabaco (así lo demuestra el ambicioso Lung Health Study, cuyos datos definitivos han sido publicados por Anthonisen en el Ann Intern Med, y fueron comentados en esta misma sección), oxigenoterapia en situación de insuficiencia respiratoria (así lo demuestran los estudios de los años 80 NOTT y MRC) y, posiblemente, los esteroides inhalados (al menos, así lo sugiere la gran revisión que se publicará en Thorax en este mismo mes, resultados que debería ratificar el estudio TORCH, pendiente de finalización, y centrado en la asociación fluticasona-salmeterol).
El estudio actual, realizado con tiotropio frente a placebo, se centra en la reducción de agudizaciones, lo que puede resultar en una mejor supervivencia y en una mejoría en la calidad de vida de los enfermos de EPOC. Para ello se reclutaron más de 1800 pacientes con EPOC moderado-severo (FEV1 medio 36%) y fueron seguidos durante 6 meses. El estudio demostró una muy discreta (en el límite de la significación estadística) reducción del número de agudizaciones (32% en el grupo tratado con tiotropio y 28% en el tratado con placebo). También se observó un descenso en el número de exacerbaciones que precisaban ingreso (7.7% frente a 9.5%). Estos resultados –muy modestos, insisto- son congruentes con los apreciados en estudios precedentes llevados a cabo con el mismo fármaco, aunque sus resultados son menos espectaculares. Casaburi y cols (Eur Respir J. 2002 Feb;19(2):217-24) encontraron una reducción del 30% en el nº de exacerbaciones, en un estudio de un año de seguimiento. Vincken y cols (Eur Respir J. 2002 Feb;19(2):209-16) observaron un descenso del 24% en el índice de exacerbaciones.
El mecanismo por el cual un broncodilatador puede reducir el nº de exacerbaciones no está nada claro. Se invoca la capacidad del tiotropio para mejorar el aclaramiento mucociliar o disminuir la hiperinsuflación, pero todo ello no son más que hipótesis.
En definitiva, este estudio demuestra un pequeño efecto del tiotropio en la reducción de agudizaciones en pacientes con EPOC moderada-severa y durante un periodo de 6 meses.
por admin | Ago 26, 2010 | Revisión Otoño 2005
Bronchodilator response in the lung health study over 11 yrs.
Snthonisen NR, Lindgren PG, Tashkin DP, Kanner RE, Scanlon PD, Connett JE; Lung Health Study Research Group.
Eur Respir J. 2005 Jul;26(1):45-51.
Long-term changes in bronchodilator response in people with mild chronic obstructive pulmonary disease were assessed in this study. Changes in forced expiratory volume in one second (FEV1) in response to isoproterenol was measured in 4,194 participants in the Lung Health Study annually for 5 yrs, and again 11 yrs after study entry. Responses were quantitated in terms of mL (absolute), as per cent of the pre-bronchodilator value (relative), and as a per cent of the predicted normal value (% predicted). At baseline, the mean pre-bronchodilator FEV1 was 75.4% predicted, and responses were small. Relative and percentage predicted responses were similar in males and females; and correlated positively with methacholine reactivity, and negatively with smoking intensity and age. Baseline bronchodilator responses did not correlate with subsequent decline in FEV1. There was a substantial increase in response over the first year of the study, largely due to smoking cessation, with larger increases in those who stopped smoking. After the first year absolute responses changed little in those who maintained smoking cessation, but increased in those who did not. Mean relative and percentage predicted responses increased in all participants throughout the study. There was substantial annual variability of absolute response, and it was poorly reproducible in individual participants. In conclusion, smoking cessation increased bronchodilator response, and response did not predict the rate of decline of forced expiratory volume in one second.
COMENTARIO:
El Lung Health Study, diseñado para valorar la influencia a 5 años de un programa intensivo de deshabituación tabáquica y un tratamiento broncodilatador con ipratropio sobre el ritmo de pérdida de la función pulmonar en EPOC ligera-moderada, continúa aportando nuevos e interesantes resultados en la ampliación del seguimiento a 11 años. Gracias al gran número de pacientes (más de 4000 en esta segunda fase) y al prolongado periodo de seguimiento, permite aportar luz a otras cuestiones adicionales y objeto de controversia. En esta ocasión se analiza la respuesta broncodilatadora (RBD), su variabilidad, sus cambios tanto a lo largo del tiempo como en función del hábito tabáquico y su relación con el ritmo de pérdida de función pulmonar.
La respuesta broncodilatadora en la EPOC y su influencia sobre la historia natural y la mortalidad de esta enfermedad ya habían sido ampliamente estudiadas con anterioridad, si bien los resultados encontrados eran dispares y contradictorios. El presente trabajo tiene más pacientes que los predecesores, un periodo de seguimiento más largo y un diseño adecuado para resolver esta cuestión. Como principal conclusión, encuentra que la respuesta broncodilatadora al inicio del estudio no tiene relación con el posterior deterioro de la función pulmonar, medido mediante el VEMS.
Como ya había sido publicado previamente, entre los pacientes que dejaban de fumar se observó un mayor incremento en la respuesta broncodilatadora, probablemente debido a la reducción de la inflamación en la vía aérea que conlleva el abandono del tabaco.
Más compleja es la relación entre la RBD y la hiperreactividad (HRB) medida con el test de metacolina. Asumiendo que ambas son manifestaciones de un mismo proceso, algunos de los resultados que se extraen de este trabajo son difíciles de interpretar. Por un lado se encuentra una correlación positiva entre la respuesta broncodilatadora y la hiperreactividad. Sin embargo, en otros aspectos siguen caminos opuestos; mientras el abandono del tabaco reduce el grado de HRB, la respuesta broncodilatadora aumenta al dejar de fumar. La RBD disminuye con la edad, al contrario que la HRB, que aumenta. Y por último, la HRB es un potente predictor de deterioro del VEMS, mientras que la RBD no tiene relación con el pronóstico.
De lo observado, y sin conocerse con exactitud el porqué de estas diferencias, parece concluirse que de las dos medidas, la HRB es la realmente relevante, ya que es la que determinará la evolución de estos pacientes. Mientras, la RBD carece de este valor como marcador pronóstico, además de tener una gran variabilidad intrapaciente a lo largo del tiempo, por lo que quizás no debamos concederle tanta importancia. Y siempre sin olvidar que estos resultados son válidos únicamente para la población estudiada en este trabajo, es decir, pacientes con EPOC leve o moderada.
por admin | Ago 26, 2010 | Revisión Otoño 2005
Factores de riesgo y pronósticos de la neumonía nosocomial en los pacientes no ingresados en unidades de cuidados intensivos
Barreiro-López B, Tricas JM, Mauri E, Quintana S, Garau J.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2005; 23(9):519-524.
Introducción. La neumonía nosocomial (NN) es la segunda causa de infección hospitalaria, presenta una elevada morbimortalidad y es más frecuente en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Los objetivos del presente estudio fueron conocer la incidencia, los factores de riesgo y los factores pronósticos de la NN en pacientes no ingresados en la UCI.
Métodos. Se realizó un estudio prospectivo de caso-control, donde los casos eran pacientes con NN adquirida fuera de la UCI. Cada caso fue emparejado con un control por edad, sexo, fecha de ingreso y unidad de hospitalización. En todos los casos se analizaron datos epidemiológicos, clínicos y microbiológicos, estableciéndose los factores de riesgo y pronósticos de la NN.
Resultados. Durante el período de estudio se diagnosticaron 67 casos de NN con una incidencia de 3,35 casos/1.000 ingresos. La edad media fue de 70±13 años, y 48 de ellos eran varones. Tras un análisis multivariante ajustado por factores de confusión, la broncoaspiración, la cirugía previa y el uso de esteroides se asociaron significativamente al desarrollo de NN. La mortalidad atribuible a la NN fue del 27%. La existencia de leucopenia, leucocitosis y enfermedad de base fatal o inmediatamente fatal se asociaron a un peor pronóstico.
Conclusión. La incidencia de NN adquirida fuera de la UCI es baja. La utilización racional de esteroides y el uso de medidas para disminuir la broncoaspiración podrían disminuir el riesgo de NN y mejorar el pronóstico.
COMENTARIO:
No deja de ser curioso que existan tan pocos estudios (pronósticos, de riesgo…) de una entidad tan común como la Neumonía Nosocomial (NN) en pacientes que no han pasado por la UCI. La originalidad de este trabajo es que por fin alguien se ha decidido a estudiar prospectivamente qué pasa con estos pacientes: Qué factores de riesgo hay para adquirir la neumonía nosocomial y qué factores pronósticos pueden influir en su evolución.
No es éste un trabajo que vaya a marcar un “antes y un después” en la Neumología ni en las Enfermedades Infecciosas. Pero sí que aporta, con la “garantía” que da un estudio prospectivo, una serie de datos que ya conocíamos o, mejor dicho, podíamos suponer: Que la broncoaspiración, la cirugía previa y la toma de medicación inmunosupresora (esteroides) favorecen la aparición de la NN. También sabemos (y desde estudio con más seguridad), que la leucocitosis, la leucopenia y padecer una enfermedad de base fatal son factores de mal pronóstico.
Este trabajo complementa el estudio multicéntrico español recientemente publicado en el “Chest” (Sopena N et al, 2005:127:213-9) que estudiaba las NN en pacientes con similares características (esencialmente pacientes que no habían ingresada en UCI). Aunque era un trabajo más dirigido a conocer la epidemiología y etiología de las NN, ambas series comparten una serie de hallazgos en común: La incidencia similar (algo mayor de 3 casos/1000 ingresos en ambos), la mayor incidencia de NN en pacientes con estancias hospitalarias prolongadas y la alta mortalidad (mayor en ambas del 25%).
Nada va a cambiar nuestra actitud diaria ante un paciente con Neumonía Nosocomial después de haber leído este trabajo, pero sí que afianzamos todo lo que ya sabíamos (o nos intuíamos) con este estudio sencillo, original (por lo poquito que había escrito) y bien realizado.
